Metoda výměny atomu dusíku za síru pomůže usnadnit hledání nových léčiv

“Ve skeletu molekuly vyměním atom dusíku za síru. Je to úplně nová metoda, která by mohla rozšířit arzenál organické chemie. Z nynějšího pohledu jde totiž o něco extrémně náročného,” vysvětluje Václav Chmela, talentovaný mladý vědec, kterému se ještě před dokončením doktorátu podařilo publikovat prvoautorský článek v časopisu Nature. Projektu skeletálního editování se bude věnovat v laboratoři současné hvězdy organické chemie prof. Marka Levina. “Pokud by se to povedlo, metoda by medicinálním chemikům významně usnadnila hledání nových potenciálních léčiv,” dodává stipendista.

Ve vašem životopise na první pohled zaujme, že se vám ještě před dokončením doktorátu podařilo publikovat prvoautorský článek v časopisu Nature. Jaké je to zažít takhle brzy úspěch, ke kterému většina vědců směřuje celý život?  

Velice si toho vážím. Důležité je však zmínit, že jsem byl ve správnou dobu na správném místě, a to na Laboratory of Molecular Biology v Cambridge, kde jsem měl to štěstí, že se mnou provedená prebiotická syntéza, na které je postavena tato publikace, podařila provést ve velice krátké době.

A až dokončíte doktorát, odletíte na zahraniční stáž do prestižní laboratoře na University of Chicago, jaký je to pocit?

Opravdu se těším na to, až změním prostředí. V současné chvíli především vidím, kolik práce je ještě přede mnou, protože v příštím půlroce hodlám dokončit doktorát. Radost budu mít, až si řeknu, že jsem vše dodělal a mohu s klidem duše opustit Prahu a letět na nové místo.

Když si představíme, že už sedíte v letadle, na co se budete do Chicaga nejvíc těšit?

Především na to, až půjdu do laboratoře a začnu v novém kolektivu pracovat úplně od začátku na novém projektu. Těším se na to, že budu pracovat rukama v laboratoři a že dostanu nějaký nový hmatatelný výsledek. To je to, co mě baví na chemii úplně nejvíc. Nyní mám na laboratoř málo času, protože trávím spoustu času u počítače a dokončuji výstupy projektů. Organickou chemii mám totiž rád právě proto, že je intelektuálně vyzývající, ale člověk ji nakonec musí udělat rukama, vybrat správnou aparaturu, vymyslet experimentální postup. Je tedy třeba zkombinovat intelektuálno s manuální činností, která mě osobně nabíjí energií nejvíc.

Pro svou zahraniční stáž jste si vybral skupinu prof. Marka Levina, hvězdy současné organické chemie…

S prof. Levinem jsem měl možnost se osobně seznámit, když měl na ÚOCHB přednášku na Dream Chemistry Award (soutěž v roce 2023 vyhrál, pozn. aut.). Dal jsem se s ním do řeči při coffee breaku, ptal jsem se ho na rozšíření jeho současných reakčních postupů. Ještě než přijel, měl jsem načtené všechny jeho publikace, kterých není mnoho, protože je velmi mladý. Ovšem za tu krátkou chvíli, kdy má skupinu, byl schopen udělat neuvěřitelné věci. Líbilo se mi, že v jeho publikacích není mnoho reakcí, ale každá z nich je důkladně promyšlená a dobře mechanisticky prostudovaná. V tom vidím spojení s totální syntézou, které se věnuji. Věřím tomu, že když vědec detailně nastuduje nějaký problém a vymyslí skutečně průlomové řešení, které před ním ještě nikdo jiný neudělal, může posunout chemii novým směrem.

Jaká je ona průlomová myšlenka v práci prof. Marka Levina? 

Mark Levin se věnuje cílené chemické editaci skeletů molekul, což je skutečně průlomové výzkumné téma. Skelet si můžeme představit jako takovou kostru molekuly. A prof. Mark Levin dokázal, že do této kostry lze atom vmezeřit, odebrat, či dokonce atom vyměnit, což bylo do té doby zcela nepředstavitelné. Jeho metody otevírají úplně nové cesty v medicinální chemii. Představte si například léčivo, které se dá připravit deseti reakčními kroky. Kdybychom chtěli deseti kroky připravit stejnou molekulu, která má o atom víc nebo míň, museli bychom zase udělat deset reakčních kroků. Když ovšem použijeme Levinovy metody, při které můžeme atom přidat, odebrat, nebo vyměnit, stačí nám provést pouze jednu jedinou reakci na finální látce. Tím ušetříme nejenom čas, ale také obrovské náklady na syntézu.

A jakému výzkumnému tématu se budete na stáži u prof. Levina věnovat vy?

Budu se zabývat maličko odlišným přístupem skeletálního editování. Inspiroval jsem se vlastně pouze oborem, celá metodologie i navržený postup bude můj vlastní. Na rozdíl od přidávání a odebírání atomů se chci soustředit na výměnu atomů. Konkrétně půjde o to, že ve skeletu molekuly vyměním atom dusíku za síru. Je to úplně nová metoda, která by taktéž mohla rozšířit arzenál organické chemie. Z nynějšího pohledu jde totiž o něco extrémně náročného. Kdyby se to povedlo, metoda by umožnila medicinálním chemikům provést syntetickou linií molekulu s atomem dusíku a až ve finální fázi ji za pomoci jedné reakční sekvence vyměnit za atom síry. Vznikl by tak kompletně odlišný skelet léčiva, což by významně usnadnilo hledání nových potenciálních léčiv.

To je opravdu velká výzva, jakým způsobem výměnu atomů provedete? 

Nejdříve musíme molekulu aktivovat energetickým reagentem, který způsobí, že se skelet molekuly rozevře. Přitom dojde k dearomatizaci a ke štěpení N-C vazby, které je obecně velmi těžké. Následně nám další reagent pomůže s odstraněním druhé N-C vazby, při které bude dusík vymazán, a zároveň dojde k výměně atomu dusíku za atom síry. Následně molekulu sešijeme zpátky. Nejtěžší na celém procesu je přitom ten první krok – molekulu otevřít.

Proč jste si vybral téma skeletálního editování? 

Vidím v něm velký prostor pro kreativitu, což je něco, co mě fascinuje i v oboru totální syntézy, které se věnuji. Z mého současného oboru jsem se naučil, že když něco nejde udělat jedním přístupem, tak se vědec podívá na problém z jiného úhlu pohledu a snaží se najít nový, originální způsob řešení. To často vede k velké frustraci z opakovaného neúspěchu, ale zároveň to vědci umožňuje přemýšlet nad problémem z mnoha stran. Když tu správnou cestu nakonec najde, přijde uspokojení jak z intelektuálního, tak i z manuálního provedení. Držet baňku s vysněnou finální látkou je nepopsatelný zážitek.

Co byste považoval za splněný cíl vaší stáže? 

Chtěl bych dokázat, že je moje myšlenka uskutečnitelná. Ona je totiž principiálně úplně nová. V literatuře byla popsána výměna atomu síry za dusík nebo fosfor, jenže obráceně je to mnohem složitější. Síra je totiž relativně snadnou odstupující skupinou. Naproti tomu dusík my, jako organici, vidíme jako dobrý nukleofil, který si můžeme představit jako dobrého útočníka. Dostat ho do role obránce, který ustoupí, tedy udělat z nukleofilu elektrofil a tak ho vymazat, je opravdu těžké.

Vy jste asi byl typ chemika, kterého chemie bavila odmalička, že ano?  

Ano. Jako malý jsem míchal všechny možné kosmetické prostředky, které doma byly a přidával jsem do nich špendlíky a zabíjel jsem jimi mravence. To byl první moment experimentální chemie, která mě odmalička fascinovala. Ani na gymnáziu ve Znojmě mě až tolik nezajímala teorie, a proto jsem nikdy nebyl moc úspěšný na chemických soutěžích. Nebavilo mě biflování faktů, neviděl jsem za ním smysl. Už v té době jsem měl doma vlastní laboratoř.

Moment, vy jste měl na gymnáziu vlastní laboratoř? 

Ano, opravovali jsme dům po babičce a v jedné prázdné místnosti jsem si s pomocí svého tatínka zařídil vykachličkovaný stůl, kahan, objednal jsem si sám z internetu vybavení a chemikálie, v té době to ještě šlo. O mnoho let později mi u jednoho stánku BIS (Bezpečnostní informační služba České republiky, pozn. aut.) sdělili, že jsem byl pravděpodobně na jejich seznamu monitorovaných lidí, protože jsem si objednával především materiály na výbušniny (smích).

Vy jste skutečně byl malý chemik!

Spíše bych řekl, že jsem byl ze svého nynějšího pohledu nebezpečný chemik. Měl jsem velké zásoby látek ve vysokém oxidačním stupni, hořčíku, hliníku a dalších látek, které jsem ve volném čase různě míchal a dělal z nich dýmovnice, světlice a výbušniny. Odpaloval jsem malé, pečlivě odměřené hromádky, které jsem namíchal. Ovšem když mi jednou jeden malý kus hořícího hořčíku vyletěl na velké hromady látek, byl z toho ohromný hřib, který mě jen zázrakem nezranil.

To znamená, že bylo jasné, že půjdete studovat chemii? 

Vždy jsem věděl, že půjdu na chemii, rozhodoval jsem se jen mezi jednotlivými školami. Nakonec zvítězila VŠCHT v Praze. Studium bylo výborné, jak na bakalářském, tak i na magisterském stupni. Oceňuji především lidský, kolegiální přístup vyučujících, vždy byli připraveni pomoci a měli touhu vás něco naučit. Hned od prvního ročníku na bakalářském studiu jsem pracoval zároveň na ÚOCHB u Ulliho Jahna. Od začátku jsem totiž chtěl dělat reálnou chemii rukama.

Čemu vděčíte za to, že jste se v kariéře dostal až sem a získáváte prestižní stipendium Nadace Experientia? 

Z psychologického hlediska se úspěch v oboru řadí do třech základních pilířů: nadání, pracovitost a kreativita a každý má tyto pilíře jinak vyvážené. U mě převažuje pracovitost. Na bakalářském a magisterském studiu jsem trávil až příliš času v laboratoři. A když je velká pracovitost, veze se s tím i zbytek. Důležitými katalyzátory jsou pak rodinné zázemí, pracovní kolektiv a samozřejmě vybavení. Vybavení je na ÚOCHB nezpochybnitelné, máme všechno, co potřebujeme, obrovské poděkování patří analytickým oddělením a sklářům. Hodně mě posunul kolektiv v laboratoři. Když jsem k Ullimu Jahnovi nastoupil, pracovali v jeho laboratoři například bývalí stipendisté Nadace Experientia Vojtěch Kapras nebo Michal Šimek, ale i další skutečně výjimeční a geniální vědci jako je Tynchtyk Amatov (nyní má vlastní skupinu na NYU Abu Dhabi, pozn. aut.), David Just a Tomáš Mašek. Byl to kolektiv extrémně chytrých a nadaných lidí, od kterých jsem se toho mohl hodně naučit. A pak je zde velká podpora rodiny.

A jak osobně vnímáte stipendium od Nadace Experientia? 

Vidím to jako velký závazek. V každém případě je to zcela unikátní příležitost, jak se dostat na TOP světové pracoviště, za kterou jsem velmi vděčný.

Jaké jsou vaše vědecké plány do budoucna?

Člověk nikdy neví, kam ho osud zavede. Mým snem ovšem je vycestovat na zahraniční stáž do Chicaga, posbírat tam zkušenosti, vrátit se zpátky a ideálně založit skupinu zde v ČR.

A co děláte, když si chcete od chemie úplně odpočinout? 

Rád lezu na skalách, běhám a jezdím na kole.

Máte nějaký vzkaz nebo tip pro žadatele, kteří se budou o stipendium od Nadace Experientia hlásit po vás?  

Začněte s přípravou v dostatečném předstihu. Uhlazenost projektu a podepření jednotlivých kroků literaturou je pro úspěch projektu zcela zásadní.