Vyvíjíme novou chemii pro pochopení biologie

Jak vznikl nápad na revoluční projekt připravovat molekuly užitečné pro biologický výzkum nikoliv v laboratoři, ale přímo v živých organismech?

Hlavní myšlenka vznikla během mého působení na ETH v Zürichu, jedné z nejprestižnějších univerzit na světě, kam jsem vycestoval před třemi lety díky stipendiu od Nadace Experientia. Ve skupině prof. Helmy Wennemers jsem se zabýval vývojem nových bioorthogonálních „klik“ reakcí, které umožňují selektivně spojovat molekuly v živých systémech, aniž by narušily biochemické procesy. To je geniální metoda, za kterou byla v roce 2022 udělena Nobelova cena za chemii a která výrazně rozšířila možnosti biologického a medicínského výzkumu: díky ní můžeme například k libovolné biomolekule připojit fluorescenční sondu, která nám umožní jí vizualizovat v mikroskopu, a tím pádem můžeme zjistit, jaká je její funkce nebo kde se vyskytuje. V klasickém provedení musíme fluorescenční sondu nebo jinou funkční molekulu nejprve připravit v laboratoři a až poté ji vnést do biologického systému, kde ji připojíme k dané biomolekule prostřednictvím  zmíněné klik reakce. Často ovšem dochází k tomu, že ona funkční molekula nenajde svůj cíl nebo se naváže, kam nemá, což vede ke zkresleným informacím, a proto jsem navrhl projekt, kde budeme molekuly připravovat přímo v živých organismech. 

Pamatujete si moment, kdy vás ta myšlenka napadla? 

Ano, bylo to v době, když jsem přijel ze Švýcarska navštívit svou manželku v Praze, která zde dělá doktorát na Ústavu molekulární genetiky AV ČR. Při čekání, než se vrátí z práce domů, mě napadlo, jakým způsobem by šlo vytvářet molekuly užitečné pro biologický výzkum za fyziologických podmínek, přímo v živých systémech, a tím se zkresleným informacím nebo nežádoucím účinkům vyhnout.

To ovšem není vůbec jednoduché, jak to může fungovat?

Chceme využít principů organické chemie a aplikovat je na jasně definované podmínky živých systémů. Za posledních dvě stě let, co lidé dělají organickou chemii, jsme se toho o chemické reaktivitě hodně dozvěděli. Díky tomu můžeme navrhnout molekuly, které budou vhodné pro vytvoření biologické sondy nebo léčiva za přirozených podmínek, tedy za fyziologické teploty a pH, ve vodném prostředí a za přítomnost mnoha reaktivních funkčních skupin, aniž by narušily biochemické procesy. Nejprve budeme molekuly zkoumat v chemických laboratořích, kde budeme napodobovat prostředí biologického systému, a jakmile zjistíme, že to funguje, přeneseme naši chemii přímo do živého organismu, kde doufejme budeme schopni odpovědět na zajímavé biologické otázky.

A na jaké molekuly jste vsadili? 

Inspirujeme se v přírodě. Potřebujeme, aby činidla, která budeme používat, byla stabilní v živém systému. Proto vycházíme z látek, které se tam už přirozeně vyskytují, a chceme jejich strukturu jen pozměnit. V první části projektu se zaměříme na fluorescenční sondy. Tyto molekuly, které vytvoříme přímo v živých organismech, budou schopny vyzařovat charakteristické světlo, které nám umožní nahlédnout, jakým způsobem fungují dynamické biologické procesy. Velkou výhodou je, že když fluorescenční sondu vytvoříme až v živém systému, budeme moct biomolekuly sledovat v reálném čase, a to až v řádu desítek minut.

To znamená, že můžete vaší metodou odpovědět na poměrně zásadní biologické otázky?

Ano, tak bychom mohli najít odpověď na otázky, na které současná metodologie nestačí, a nově prostudovat množství biomolekul nebo biologických procesů, které zatím studovat nelze. Za pomoci našeho chemického nástroje bude možné zjistit například to, jaká je funkce různých metabolitů, o kterých dosud víme jen to, že hrají důležitou roli v rámci určitého onemocnění nebo biochemické dráhy, ale nevíme, jaká je jejich konkrétní funkce.

Tato metoda by tím pádem otevřela i úplně nové možnosti kontroly biologických procesů…  

To je druhý cíl našeho projektu – za pomoci našich chemických nástrojů cíleně ovlivňovat biologické procesy přímo v živém systému. Pomocí světla chceme molekuly buď uvolňovat, nebo přímo syntetizovat. To by mohlo najít uplatnění při řešení problémů vedlejších účinků léčiv, kdy dochází k tomu, že látka působí i na jiných místech, než by měla. Když budeme schopni látku vytvořit pouze na místě, kde je potřeba, nežádoucí reakci můžeme omezit.

Kde všude najdou vaše metody uplatnění?

Vymýšlíme obecné principy. Chceme, aby naše metody šlo využívat v rostlinách, živočiších i bakteriích – prakticky v jakémkoliv živém systému. Naším cílem je vytvořit nástroje, které pomohou nalézt odpověď ne na jednu, ale na celou řadu biologických otázek.

Jaká je největší vědecká výzva, která vás po cestě čeká?

Fyziologický systém je velice komplexní. Představte si, že vejdete do velké místnosti, která je plná lidí, a v té místnosti je jeden člověk, na kterého čekáte celý život. Po cestě místností budete narážet do ostatních lidí, kteří vás budou chtít zmást, zapovídat se s vámi, nebo vás dokonce vyvést ven. K tomu, abyste změnili svůj osud, však musíte opravdu najít pouze onoho vyvoleného člověka, a to ve velmi krátkém čase, než místnost opustí. Pokud ho najdete, váš život najednou dostane ten pravý smysl. Stejně tak naše molekula má pouze jedno jediné specifické spojení, které musí najít, aby splnila svou funkci. Nesmí se dívat doleva ani doprava a musí zreagovat jen s tím, s kým má. A to je to nejtěžší na našem projektu, protože proměnných je ve fyziologickém prostředí opravdu hodně.

Tyto velké výzvy budete díky start-up grantu Nadace Experientia od ledna 2025 řešit v už s vlastní výzkumnou skupinou, jaký je to pocit? 

Je to skvělý pocit. Když jsem po dokončení magisterského studia odcházel z Univerzity Palackého v Olomouci, chtěl jsem získat zkušenosti z jiných institucí, abych se tam potom mohl vrátit a předat je dál. Je to splněný sen co se týče profesního i osobního života. 

Na co se nejvíce těšíte? 

Nejvíc se těším na to, že se budu moct věnovat výzkumu, který mě zajímá a na místě, které mám rád. Těším se hodně na učení a na spolupráci s novými kolegy. Nad svým projektem jsem přemýšlel opravdu dlouho a skutečně věřím tomu, že se nám povede vytvořit chemické nástroje, které najdou uplatnění jak v základním, tak v aplikovaném výzkumu. 

Děláme spolu rozhovor po třech letech. Co se změnilo od té doby, co jste získal stipendium Nadace Experientia na zahraniční stáž na ETH v v Zürichu? 

Změnilo se toho hodně. Oženil jsem se, narodila se nám dcera Eleni. Co se týče profesního života, nabral jsem obrovské množství zkušeností. Postdoktorandská zahraniční stáž naprosto splnila mé očekávání. Zažil jsem, jaké to je působit na TOP světové instituci, získal jsem sebejistotu, že i ve světové konkurenci můžu obstát. Od své vedoucí prof. Helmy Wennemers jsem se naučil i manažerské dovednosti, komunikaci s lidmi, jak přistupovat k řešení problémů. Měl jsem možnost vést hodně studentů, podílet se na výuce a psaní grantů, což bylo skvělé. Hodně mě také ovlivnili kolegové ve skupině a viděl jsem, že i v motivovaném prostředí, kde vládne píle a tah na branku, se věda pořád dá dělat v přátelské atmosféře. To je něco, co bych chtěl přenést i do své skupiny, motivační prostředí, kde se člověk cítí dobře a ví, že v případě potřeby nalezne podporu. 

Jak jste se vlastně rozhodl, že se chcete ve svém vlastním výzkumu věnovat právě odvětví na pomezí chemie a biologie? 

Jsem vystudovaný organický chemik, ale k biologii jsem měl vždy blízko, i má manželka je molekulární bioložka. Mám rád výzvy a vidím velký potenciál v tom, že když využijeme znalostí syntetické organické chemie, můžeme udělat velký dopad i na obory biologie a medicíny. Chci vidět dál než za základní výzkum, chci vytvořit něco, co opravdu může pomoci odpovědět na zajímavé výzkumné otázky napříč obory. I proto bych byl rád, kdyby se má skupina skládala jak z chemiků, tak z biologů, kteří se budou navzájem doplňovat.

Jaké jsou vaše největší vzory v oboru? 

Mými největšími vzory jsou Carolyn Bertozzi, americká chemička a nositelka Nobelovy ceny za chemii, průkopnice bioortogonálních reakcí, která změnila trend, jakým se přistupuje k vědě i k PhD studiu, a Joseph M. Fox, jehož skupina vyvinula dosud nejlepší typ bioortogonální reakce, která se už testuje v terapii cíleného doručování léčiv.

Vy sám sebe jste si jako vedoucího výzkumné skupiny představoval? Minule jste mi prozradil, že k chemii jste se dostal přes dráhu profesionálního cyklisty…

Ano, v momentě, kdy jsem se naplno rozhodl pro akademickou dráhu, což bylo někdy v druhém ročníku doktorátu na ÚOCHB, už jsem věděl, že se chci stát vedoucím výzkumné skupiny. Líbilo se mi vědecké prostředí, líbilo se mi, jak se na ÚOCHB vedou výzkumné skupiny, a říkal jsem si, že pokud chci dělat práci, která mě baví, tak tohle je přesně ono. S myšlenkou založit skupinu jsem si tedy pohrával už dlouho. Už když jsem odcházel na stáž na ETH, mým cílem bylo vrátit se do Česka a založit tu výzkumnou skupinu.

Výzkumnou skupinu zakládáte na Přírodovědecké fakultě Univerzity Palackého v Olomouci a vracíte se tak na svou alma mater…

Moc se na to těším. Mám Olomouc rád, je to pěkné akademické město a vždycky tam byl velký talent, pokud jde o vědu a chemii. Znám i většinu kolegů z Katedry organické chemie, panuje mezi nimi velmi přátelská atmosféra. Těším se také na to, že do Olomouce přinesu něco nového, jiný styl ze zahraničí. Vážím si toho, že jsou na katedře otevřeni novým trendům a vedení se nebojí dát šanci mladým. S mým kolegou Ondřejem Kováčem, který získal start-up grant loni, bychom chtěli přinést nějaké novinky. Chtěli bychom například využít naše kontakty ze zahraničí a pozvat do Olomouce zahraniční vědce, aby se Olomouc ještě více dostala na mapu světové organické chemie.

Jak velký tým chcete mít? 

Ze začátku bych chtěl mít ideálně dva až tři kolegy: dva doktorandy a jednoho vědeckého pracovníka, které bych doplnil bakalářskými a magisterskými studenty. Nechtěl bych, aby maximální velikost týmu přesáhla deset lidí, abych se mohl dostatečně věnovat všem svým studentům.

Jaký je to pocit, že budete podpořen prestižním start-up grantem Nadace Experientia?

Je to skvělý pocit, ale zároveň je to pocit zodpovědnosti. Dosud jsem byl zodpovědný sám za sebe a za studenty, které jsem vedl, ale teď přijde zodpovědnost daleko větší: finanční zodpovědnost, profesní a vědecká zodpovědnost. Ovšem to, že můžu pracovat na věcech, které mě opravdu zajímají, je skvělé.

Čemu nejvíce vděčíte za to, že jste se v kariéře dostal až sem, k vlastní výzkumné skupině? 

Jednoznačně rodině, manželce a mým rodičům. Také mě hodně ovlivnili trenéři z cyklistiky. V akademické kariéře jsem měl navíc štěstí na školitele: dr. Kristýna Vychodilová z Univerzity Palackého v Olomouci mě nadchla pro organickou chemii. Společně s prof. Janem Hlaváčem, který skupinu vedl, hodně ovlivnili to, proč dělám chemii. Můj školitel na doktorátu, dr. Petr Beier z ÚOCHB, mi dal jednoznačnou podporu a prof. Helma Wennemers, u které jsem absolvoval stáž na ETH, mě naučila, jak si stanovit priority. Všichni byli klíčoví pro to, kým dnes jsem a kde jsem.

Co děláte, když si chcete od vědy odpočinout? Stále je to především cyklistika?

Od doby, co máme dceru Elenku, se snažím trávit volný čas doma s rodinou. Ovšem ani zde od chemie úplně neodpočíváme – dceři je deset měsíců a už od známých dostala knihu “Organic Chemistry for Babies”. Ale teď vážně, rádi chodíme na výlety do hor. A co se týče toho kola, na které jste se ptala, určitě se k němu dostanu, i když už jen jednou za dva týdny.

Do ČR se vracíte po třech letech, co Vám v zahraničí nejvíc scházelo? 

Kromě možnosti být blízko rodiny mi opravdu hodně scházel český humor.