Studujeme cílené doručování léčiv

Vaše výzkumná skupina nese název Medicinální chemie a doručování léčiv. Co si pod tím můžeme představit?
Většina současných léčiv působí systematicky. Léčivo je podle farmakokinetických vlastností (osud léčiva v organismu od jeho podání až po vyloučení), často nerovnoměrně, distribuováno v celém těle. To může být určitá výhoda třeba při virových onemocněních, ale pokud máme onemocnění pouze v určitém místě, například lokalizovaný zánět nebo nádor, je výhodné, aby léčivo působilo pouze v daném místě. Tím můžeme použít nižší dávkování, a tedy minimalizovat vedlejší účinky.

Čemu konkrétně se věnujete?
V naší laboratoři se věnujeme cílenému doručování antifungálních (antimykotických) léčiv, které se používají pro léčbu onemocnění způsobených houbami, plísněmi a kvasinkami. Naše zkoumaná léčiva mají tři části; rozpoznávací skupinu, spojku a léčivo. Rozpoznávací skupina je založena například na amfotericinu B, nystatinu nebo caspofunginu a rozpozná a zacílí mykózu (onemocnění, které je způsobené houbami, plísněmi nebo kvasinkami). K rozpoznávací skupině je pomocí spojky (linkeru) připojeno léčivo. Když dojde ke specifické aktivaci (rozpadu) spojky, dojde k uvolnění léčiva pouze v daném místě. Tímto způsobem dosáhneme pouze lokálního účinku. S výzkumem začínáme postupně, aktuálně se věnujeme studiu self-immolativních fosfátových spojek, které se po aktivaci seberozpadnou (self-immolation) a velmi rychle uvolní léčivo. Toto rychlé vyloučení je důležité, aby nedocházelo k odmytí daného léčiva z místa účinku.

Jak budete toto léčivo aktivovat? Jak dojde k rozpadu spojky?
Zaměřujeme se především na enzymovou aktivaci na základě substrátové specificity. Například doručení na bázi amfotericinu rozpoznává ergosterol v buněčné membráně hub, což je pro některé fungální infekce specifické, protože membrány lidských buněk obsahují cholesterol. Po rozpoznání cíle se spojka působením některých enzymů, jako například esteráz či proteáz, rozpadne a léčivo se uvolní na místě účinku. Věříme, že kombinací amfotericinu, který je sám o sobě antimykotikum a rozvolňuje buněčnou membránu hub, s dalším léčivem dojde synergickému účinku.

Takže vy pro rozpoznání a zacílení využíváte látky, které jsou zároveň léčiva?
Ano, amfotericin nebo například nystatin jsou samy o sobě antifungální léčiva. A my k tomu pomocí spojky přidáme ještě další léčivo. To by mohlo ve výsledku snížit koncentrace daných látek používaných k léčbě a léčba by mohla být účinná i pro multirezistentní mykózy, které jsou velkým problémem.

Jaká je konkurence v tomto odvětví?
Pokud vím, tak cílenému doručování antifungálních léčiv se věnujeme jako jediní. Ale obecně cílené doručování léčiv zkoumá mnoho laboratoří, které se zaměřují především na protinádorová léčiva.

Proč jste se rozhodl studovat zrovna toto téma?
Tématu self-immolativních spojek jsem se začal věnovat už na ÚOCHB s dr. Gabrielem Birkušem a dr. Zlatkem Janebou před několika lety. Tento projekt ale časem ztratil na intenzitě kvůli rozdílným představám. Já jsem se pak rozhodl pokračovat, i když jinak – zvolil jsem fyzikálně-chemický přístup. Myslím, že klíčem je pochopit mechanismus self-imolativního procesu. Proto studujeme fotoaktivovatelné spojky, které měříme pomocí NMR, což nám poskytuje detailní informace ohledně jejich chování. Jako jediní v ČR používáme přístup, kdy přímo v NMR kyvetě tyto spojky ozáříme UV světlem a pomocí 31P fosforových spekter pozorujeme, co se se spojkou po aktivaci děje. To nám pomůže pochopit celý proces a navrhnout co nejlepší spojky pro medicinální využití.

A jak jste se dostal k výzkumu antifungálních látek?
To je zajímavý osobní příběh. Můj bratr, který je horolezec jako já, si z výstupu v Nepálu přivezl mykózu, se kterou se dlouhodobě trápil. Trvalo téměř rok, než mu stanovili diagnózu. Nikdo si s ním nevěděl rady. Nakonec mu diagnózu stanovil náhodou při vyšetření srdce kardiolog, který byl z Indie a řekl: „Jee, Madura foot, to jsem viděl doma v Indii.“ Léčba takových onemocnění je velmi komplikovaná, zdlouhavá a má řadu vedlejších účinku. Velkým problémem jsou také rezistence. Takže mám k tomuto tématu i osobní motivaci a věřím, že se nám podaří najít nové způsoby léčby.

A k tomu vám pomáhá i start-up grant Nadace Experientia?
Ano, start-up grant Nadace Experientia mi umožnil získat pozici na Karlově Univerzitě a založit vlastní výzkumnou skupinu. Mohl jsem se tak vědecky osamostatnit a plně se věnovat tomu, co mě baví.

Vlastní výzkumnou skupinu máte od ledna 2019. Jak hodnotíte první rok?
Sám jsem netušil, co vše to obnáší. První tři měsíce jsme jen vybavovali a zařizovali laboratoř. Nejhorší byl pro mě ze začátku time-management. Povinností je totiž hodně. Kromě samotného výzkumu a vedení studentů mě zaměstnává i výuka, příprava na ni i výjezdy na konference. K tomu se přidávají přednášky, státnice, oponentury, a především obrovské množství administrativy. Teď už ale naštěstí vše běží, ve skupině mám dva bakaláře, jednu Erasmus studentku a jednoho postdoktoranda. Stále jsme ale otevření novým nadšeným studentům.

Zbývá vám čas na vědu? Máte čas na vlastní bádání?
Snažím se, práce v laboratoři mě baví ze všeho nejvíc. Baví mě realizovat něco, co ještě nikdo nikdy neudělal a ve skupině stejně nadšených lidí posouvat hranice lidského poznání. Hrát si. Takže čas si najdu, ale často je to na úkor osobního života. A proto se snažím alespoň jeden den v týdnu nepracovat.

Doktorát jste dělal ve skupině prof. Holého, jak na tuto dobu vzpomínáte?
S panem profesorem Holým jsem se setkal až na konci jeho kariéry. Už měl nějaké zdravotní problémy, ale i tak byl veliká osobnost a budil respekt. Pamatuji si, jak jsem dělal první chromatografii, byl jsem nervózní a všechno mi padalo. On mi stál za zády a jen se potutelně usmíval. Ale brzy se ukázalo, že chemii dělám rád a něco umím. Dal mi vlastní projekt a to bylo skvělé. Bohužel ale umřel rok před tím, než jsem doktorát dodělal. Během doktorátu jsem potkal i druhou klíčovou osobu mé vědecké kariéry, Petra Jansu, který je teď senior researcher v Gilead Sciences. V té době také dělal doktorát pod vedením prof. Holého. Je to jeden z nejlepších chemiků, které jsem potkal. V té době mi byl velkou motivací.

Poté jste jako postdoktorand pokračoval ve skupině prof. Pottera na University of Bath. Co vám to dalo?
Dalo mi to hodně jak z profesního, tak osobního života. Rodinu, mám dvě děti, jsem totiž nechal v Čechách. Byl jsem na 15 měsíců pryč, což dalo zabrat rodinnému životu a vztahům. Ve výsledku nás to ale stmelilo. Profesně mě to hodně posunulo. Profesor Potter je eso v medicinální chemii, pracuje na buněčné signalizaci a dělá špičkový výzkum, tzv. state of art chemii. Během mého pobytu se z University of Bath přestěhoval na Oxford. V týmu už měl pouze postdoktorandy a seniorní vědce, takže jsem byl mezi skutečnými odborníky, kteří se fosfátové chemii věnují celý život. Pořád jsme v kontaktu a máme skvělé vztahy.

Nechtěl jste tam zůstat? Nebo byl váš další plán návrat a založení vlastní výzkumné skupiny v Česku?
Vůbec ne. Profesor Potter mi dokonce nabídl prodloužení pobytu na Oxfordu, ale to už bylo rozhodnutí, zda Oxford, nebo rodina. A já jsem si vybral rodinu. Vrátil jsem se do Prahy do skupiny Zlatka Janeby. A za to jsem moc vděčný, dal mi určitou volnost, podporoval mě a umožnil mi posunout se dál. Ale nebylo to jednoduché období. Psal jsem několik grantů a ani jeden nevyšel.  Dokonce jsem byl i ve stavu, kdy jsem chtěl vědu zabalit. Ale „za pět minut dvanáct“ jsem získal start-up grant od Nadace Experientia a zároveň se otevřela pozice na Univerzitě Karlově, takže se to ideálně sešlo.

Co vás přivedlo k organické chemii? Chtěl jste být vědcem-chemikem od mala?
Chemie mě bavila už od základní školy, měli jsme skvělého učitele. Na první hodině udělal pokus – na síťku nad kahanem nasypal směs síry se zinkem a ono to udělá takový malý atomový hřib, pak udělal ještě nějaké sopky a pár podobných efektních experimentů a to už jsem tušil, že chemie bude ten pravý obor. Pokračoval jsem na střední chemickou do Ostravy, a poté na vysokou na VŠCHT v Praze.

Co milujete na vědecké práci?
Nejvíce miluji svobodu. Člověk si může „dělat co chce“. Což ale není zadarmo. Mám rád, když se v týmu sejde parta stejně nadšených lidí, společně tvoříme zvláštní energii, která vzniká třeba na koncertě, když je kapela sehraná. Věda je jako detektivka, hledáme a zkoušíme. Každý neúspěch je vodítko, série informací, jak se dostat ke kýženému výsledku.

Co byste doporučil mladým vědcům, kteří zvažují vědeckou dráhu?
Vybrat si dobrého vedoucího a téma, které je bude bavit. A také vytrvat a nebrat si neúspěchy osobně. Jak říkal můj bývalý školitel na VŠCHT: „Organická chemie je boj s kontinuálním neúspěchem. Člověk se musí naučit improvizovat.“ Pro úspěch ve vědě je potřeba i určitá porce štěstí – být ve správný čas na správném místě.

Co vás baví mimo vědu? Jak trávíte volný čas?
Mám bezvadnou rodinu, která mou práci respektuje. Takže můj volný čas patří především jí a sportovnímu lezení, které je neodmyslitelnou součástí mého života. Nejraději trávíme čas venku na skalách nebo v horách. Každému bych doporučil mít dobré zázemí a nějakou tu fyzickou aktivitu. Je to nejlepší způsob relaxace, který umožní vypnout od každodenních povinností.